Nachdem in weiten Teilen Unterfrankens Jahrhunderte lang die Fürstbischöfe von Würzburg auch die weltliche Herrschaft inne hatten, brachen zu Beginn des 19. Jahrhunderts große Veränderungen an.

Im Frieden von Luneville am 9. Februar 1801 war die Aufhebung der geistlichen Fürstentümer beschlossen worden. Das Hochstift Würzburg, die fränkischen Abteien und Reichsstädte erhielt Kurfürst Maximilian IV. Joseph von Pfalz Bayern als Entschädigung für seine an Frankreich abgetretenen linksrheinischen Gebiete.
Die erste bayerische Herrschaft in Unterfranken dauerte jedoch nur kurz. Durch den Frieden von Preßburg von 1805 zwischen Napoleon und Österreich wurde das Würzburger Land wieder von Bayern abgetrennt und an den Kurfürsten Ferdinand von Toskana gegeben, einem Bruder Franz des II. dem letzten Kaiser des heiligen römischen Reiches deutscher Nation.

1814 ging das Großherzogtum Würzburg durch einen Vertrag Bayerns mit Österreich wieder und diesmal endgültig an Bayern. Der Vertrag wurde durch die Wiener Schlussakte vom 09. Juni 1840 bestätigt. Die Bevölkerung zählte nun zu den Untertanen des bayerischen Königs Max des I. Josef von Bayern.

Das Fürstentum Aschaffenburg, das heute dem Gebiet des bayerischen Untermains entspricht und bis dato eine eigene historische Entwicklung aufwies, wurde im Jahr 1814 ebenfalls bayrisch. Aschaffenburg war 974 dem neugegründeten Stift Peter und Alexander geschenkt worden und gehörte etwa seit dem 10. Jahrhundert zum Erzbistum und Erzstift Mainz, welches von hier aus weitere Gebiete in Mainfranken bis in den Spessart und den Odenwald einnehmen konnte. Einem weiteren Vordringen über den Spessart hinaus setzten sich die Grafen von Rieneck entgegen. Nach ihrem Aussterben im Jahre 1559 übernahm das Erzbistum ihre Erbschaft und erhob Lohr zu einer Oberamtsstadt. Im 16. Jahrhundert wurde die Bedeutung Aschaffenburgs und seines Umlandes durch die Gründung eines Generalkommissariates nochmals unterstrichen. Der Säkularisation 1803 fiel aber auch das Mainzer Oberstift zum Opfer. Unter Napoleons Herrschaft entstand das Fürstentum Aschaffenburg, zum Fürsten des Gebietes ernannte er den Erzbischof von Mainz und Kurfürsten Karl-Theodor von Dalberg. 1806 wurden dem Fürstentum die Reichsstadt Frankfurt und 1810 auch noch die Fürstentümer Hanau und das ehemalige Hochstift Fulda einverleibt. Von 1810 bis 1813 hieß der Staat unter Führung Dalbergs Großherzogtum Frankfurt, die Residenz blieb weiterhin Aschaffenburg. Nachdem sich das Großherzogtum Frankfurt nach den ersten Niederlagen Napoleons und der Resignation Dalbergs 1813 wieder auflöste, fiel das Fürstentum Aschaffenburg am 26. Juni 1814 an das Königreich Bayern.

Damit wurde der mainfränkische Raum Teil der gesamtbayerischen Geschichte. Die neugewonnenen Landesteile erhielten zunächst den Namen Untermainkreis, ab 1838 den Namen Regierungsbezirk Unterfranken und Aschaffenburg.
Wesentlich zu einer günstigen Entwicklung zwischen Franken und Bayern trug in der folgenden Zeit bei, dass Kronprinz Ludwig mit seiner Familie in den Schlössern Würzburg und Aschaffenburg residierte und seine Verbundenheit mit den Unterfranken auch in seiner Zeit als König durch die Errichtung verschiedener Bauwerke (Julius-Echter-Denkmal, Pompejanum) sowie der Förderung der Heilbäder Brückenau und Kissingen dokumentierte.

Regierungssitz war und blieb seit 1814 Würzburg für den gesamten Regierungsbezirk.